Internistische Tumorbehandlung

• Allgemeines:
• zwei verschiedene Therapiemöglichkeiten:
• lokale respektive loko regionäre Therapie: Chirurgie, Bestrahlung
• systemische (im ganzen Körper wirkende) Therapie: zytostatische und endokrine Therapie, Immuntherapie

Vorteile und Nachteile internistischer Tumorbehandlung

Vorteile	Nachteile
wirkt im ganzen Organismus, auch auf nicht nachweisbare, im Körper verstreute Tumorzellen überall durchführbar, auch außerhalb spezialisierter Kliniken	wirkt ungezielt, unspezifisch, nicht nur auf Tumorzellen, sondern auf alle sich teilenden Zellen relativ schwache Wirkung Wirkung dosisabhängig oft beträchtliche Nebenwirkungen (schmale sog. therapeutische Breite) kann von jedermann, damit auch von Ungeübten betrieben werden

• Trotzdem überwiegen der Nachteile, hat sich die medikamentöse Krebstherapie in den letzten Jahrzehnten einen festen Platz in der Gesamtstrategie gegen bösartige Tumorkrankheiten erobert.
• Der Einsatz tumorhemmender Medis erfolgt keineswegs als letzter verzweifelter Versuch in hoffnungslosen, weit fortgeschrittenen Fällen.
• Vielmehr muss die Indikation zur medikamentösen Tumorbehandlung im interdisziplinären Gespräch abgewogen und festgelegt werden.
• Je nach Art, Lokalisation und Stadium der Tumorerkrankung hat eine internistische, systemische Tumortherapie mehr oder weniger Erfolgschancen.
• Falls ein Tumor von Anfang an im ganzen Körper verteilt oder mindestens an verschiedenen Stellen auftritt. Stellt sie-ergänzt durch OP und/oder Bestrahlung-die einzige möglicherweise zum Erfolg führende Behandlungsmethode dar und soll gleich zu Beginn eingesetzt werden (z. B. Leukämien, maligne Lymphome, kleinzelliges Bronchus Karzinom mit Knochenmetastasen)

• Geschichte:

• Medikamentöse Therapie wurde in den letzten 40 Jahren entwickelt.
• Unzählige tumorhemmende Substanzen wurden zuerst im Labor im Reagenzglas und im Tierversuch, später in der Klinik am Menschen getestet.
• Ungefähr 40 von ihnen haben sich bis heute als wirksam erwiesen und können erfolgreich eingesetzt werden.
• Die entscheidenden Bewährungsproben sind sogenannte kontrollierte klinische Studien.
• Nur auf diesem langen, aufwendigen Weg der klinischen Tumorforschung konnte die z. T. beachtlichen Erfolge moderner Tumor Chemotherapie erzielt werden.

• Zytostatische Therapie (Chemotherapie)

• Grundlagen malignen Wachstums und des Angriffspunkts der Zytostatika:

• Ansatzpunkt: Unterschiede im Wachstum zwischen normalen und Tumorzellen.
• Die wichtigsten Unterschiede betreffen die Gesetzmäßigkeiten der Teilung und Verdopplung (Proliferation) sowie der Ausreifung (Differenzierung) der Zellen, aufgrund deren viele Wirkungen der Zytostatika erklärt werden können.
• Nicht minder bedeutungsvoll sind biochemische, immunologische und andere biologische Unterschiede.

• Das Wachstum von Tumorzellen ist im Gegensatz zum gesunden Gewebe unkontrolliert und ungehemmt, aber abhängig von der Größe des Tumors und seiner Blutversorgung.
• Die Zeit, die es zur Verdoppelung einer bestimmten Tumormasse benötigt, wird mit zunehmender Tumorgröße immer länger, d. h. der Tumor wächst immer langsamer.

• Zellzyklus:

• Zytostatika können, mit Ausnahmen-nur Zellen hemmen, die sich teilen.
• Die Teilung erfolgt in einem sog. Zellzyklus, der in 4 verschiedene Teilungs- und in eine Ruhephase unterteilt werden kann:

G0: Ruhephase
Nur ein Teil dieser Zellen kann wieder in den Zyklus eintreten (Rekrutierung).

G1: Präsynthetische und post mitotische Phase.
Bereitstellung der für den späteren Zellaufbau notwendigen Substanzen (Nukleinsäuren, Proteine usw.)

S: Synthese Phase
Aufbau der DANN, aus denen die Chromosomen aufgebaut werden, in dieser Phase intensiven Stoffwechsels ist die Zelle besonders empfindlich.

G2: post synthetische und prämitotische Phase
Eiweißaufbau, Umbau der Zellmembran als Vorbereitung für

M: Mitose Phase
Gruppierung der nun sichtbar werdenden, verdoppelten Chromosomen in einer Spindelform, Durchschnürung der Zelle und Teilung in zwei neue Zellen gleichen Inhalts. Je mehr Zellen sich teilen, desto besser-je mehr Zellen in der Ruhephase, desto schlechter die Wirkung der Zytostatika. Während sich ein Teil der Zellen definitiv nicht mehr am Zyklus beteiligt, können andere spontan, nach operativer Tumorverkleinerung oder durch gewisse Kunstgriffe wieder in den Zyklus, d. h. zur Verteilung gebracht und damit dem Angriff der Zytostatika ausgesetzt werden. Je kürzer die Verdopplungszeit, d. h. desto kleiner der Tumor, desto besser ist die Wirkung der Zytostatika.

Angriffsorte im Zellzyklus:

Einige Zytostatika wirken nur in einer ganz bestimmten Phase des Zellzyklus, vorwiegend in der S-Phase. Andere hemmen wiederum die zur Zweiteilung der Zelle notwendige Spindel Bildung der Chromosomen in der M-Phase. Wieder andere Zytostatika wirken über längere Phasen des Zellzyklus oder völlig unabhängig von ihm.

• Wirkung der Zytostatika:

Von Tumor zu Tumor sehr unterschiedlich Sie können stets nur einen bestimmten Prozentsatz der anfänglich vorhandenen Gesamttumormasse (respektive Anzahl Tumorzellen) zerstören. Dies führt zu einer stufenweisen Verkleinerung des Tumors in mehreren Schritten, die im Erfolgsfall bis in den Bereich des unsichtbaren, nicht mehr nachweisbaren Tumors führt.

Heilung:
Die körpereigene Abwehr kann den Tumor definitiv erledigen.

Vollremission:
Verschwinden des Tumors in den unsichtbaren Bereich

Spät rezidiv:
späteres erneutes größer werden

Resistenz:

Primär resistente Tumorzellen: sprechen auf keine Chemo an. Sekundär resistente Zellen: Entwickeln durch Adaptation oder Mutation nach anfänglichem Ansprechen die Fähigkeit, sich dem Angriff bestimmter Zytostatika zu entziehen. Mit „Multidrug resistance“ (MDR) wird die Unempfindlichkeit (Resistenz) von Krebszellen gegenüber vielen Zytostatika zu gleicher Zeit bezeichnet. Sie kann primär oder im Laufe einer Zytostatika-Behandlung auftreten. Eine Sonderform von MDR ist verursacht durch ein Protein in der Membran von Krebszellen, welches die betroffenen Zytostatika nach deren Einstrom in die Zelle bindet und umgehend wieder nach außen transportiert. Damit geht die Wirkung des Zytostatikums an der Tumorzelle verloren. Dieses „Pump-Protein“ wurde P-Glykoprotein genannt und ist das Produkt eines bestimmten Gens, welches beim Menschen als mdr1-Gen bezeichnet wurde.

In den letzten Jahren wurde bei verschiedenen Krebserkrankungen des Menschen das mdr1-Gen respektive P-Glykoprotein nachgewiesen, insbesondere bei Patienten, welche nicht auf die Chemo ansprachen. Im Rahmen von Forschungsprojekten wird heute versucht, die MDR mit bestimmten Substanzen zu überwinden respektive die Tumorzellen wieder Zytostatika empfindlich zu machen.

Übersicht über die verschiedenen Zytostatika Gruppen

Antimetaboliten:

Substanzen, die ausgeprägt von den Zellzyklusphasen abhängig wirken und an einem ganz bestimmten Ort die Vorstufen der Nukleosynthese blockieren. Es handelt sich oft um sogenannte falsche Bausteine, die den Aufbau der Purin oder Pyrimidin Körper respektive der Folsäure hemmen.

• Amethopterin
• Cytosinarabinosid
• 6-Mercaptopurin
• Hydroxyharnstoff
• Fludarabin
• Cladribin
• Gemcitabin

Antibiotika:

binden sich mit der DNA und blockieren die RNA und Proteinbildung

• Adriamycin
• Daunomycin
• Bleomycin
• Mitomycin-C
• Mihramycin

Alkylierende Substanzen:

Beruhen auf der Beobachtung der Zellhemmung durch Kampfstoffe im 1. Weltkrieg (Kampfgas). Binden sich mit Enden ihres Moleküls an die doppelsträngigen DNS und führen damit zu falscher Verknüpfung. Dies verhindert eine weitere Zellteilung.

• Cyclophosphamid
• Chlorambucil
• Busulfan
• Melphalan
• Nitrosoharnstoffe

Spindel gifte:

Blockieren die Spindel Bildung

• Vincristin
• Vinblastin
• Vindesin
• Vinorelbin

Enzyme:

Stoffwechsel von gewissen Tumorzellen wird blockiert

• L-Asparaginase

andere Zytostatika:

• Mitoxantrone
• Procarbazin
• Dacarbazin
• Cisplatin
• Amsacrin
• Docetaxel

Grundsätze zytostatischer Therapien

Die Auswahl erfolgt aufgrund der klinischen Erfahrung.

Kombinationschemotherapie:

Kombination von Zytostatika verschiedener Wirkungsweise. Im allgemeinen Erfolg versprechender als der Einsatz einzelner Substanzen (Monochemotherapie). In der Kombi ist es möglich, die Dosis des einzelnen Medikaments tiefer zu halten und damit die Nebenwirkungen zu reduzieren. Zytostatika müssen in der richtigen, wirksamen und messbaren Dosis gegeben werden. Wirkung und Nebenwirkung sind der Dosis proportional. Jedes Medikament wird bei Überdosierung zu Gift.

Hochdosis
– Chemotherapie ist daher nur durchführbar, wenn potenziell lebensgefährliche Nebenwirkungen durch entsprechende Gegenmaßnahmen (autologe Knochenmarks-Rücktransfusion und /oder Blutstammzellen-Wachstumsfaktoren) verhindert werden können.

Unterdosierung ist auch verhängnisvoll: Nebenwirkungen werden wohl vermieden; die gewünschte Wirkung kann aber nicht eintreten, hauptsächlich wegen rascher Resistenzbildung der Tumorzellen. Die geringe therapeutische Breite der Zytostatika bedingt, dass Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen. Vor allem die Wirkungen auf das blutbildende System dienen der Kontrolle, ob das Medikament überhaupt im Körper aufgenommen wird und welche biologischen Reaktionen es hervorruft.

Die meisten Zytostatika werden stoßweise (intermittierend) gegeben, um dem Körper im behandlungsfreien Intervall die Möglichkeit zur Erholung in jeder Hinsicht zu geben. Die Anwendung von Zytostatika bedingt Kenntnis ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen sowie regelmäßigen Kontrollen. Eine intensive Therapie soll nur durch Spezialisten durchgeführt werden. (Kliniken, niedergelassene Fachärzte) eine Behandlung soll so lange weitergeführt werden, bis sie entweder nicht mehr notwendig (Heilung, Behandlungsdauer 2–3 Jahre) oder nicht mehr wirksam ist (gesichertes Rezidiv). Bei Behandlungsabbruch in Remission muss stets eine genaue diagnostische Bilanz gezogen werden, um den Patienten durch den Abbruch der erfolgreichen Behandlung bei noch vorhandenem Tumor nicht zu gefährden.

Nebenwirkungen der Zytostatika

akute, kurzfristige, meist reversible NW:

Störung der Blutbildung, Abfallen der Leukos und Thrombos, damit Infekt- und Blutungsneigung, seltener Anämie, Appetitlosigkeit, Widerwillen gegen bestimmte Speisen, Übelkeit, Erbrechen, selten Durchfall, Haarausfall

nervöse Störungen: Parästhesien, Darmträgheit bis zur Darmlähmung, Heiserkeit, evtl. Lähmungen, Geschmacksstörungen, Störungen der Flüssigkeitsregulation
Haut: Ausschläge, Verdickung/Schwielen, Braunfärbung
Schleimhäute: Entzündungen, Geschwüre, Aphthen in Mund und Rachen, evtl. Pilzbefall, Augenbindehautentzündung
Temperaturerhöhung
Niere und ableitende Harnwege: Einschränkung der Nierenfunktion, Blasenblutungen infolge hämorrhagischer Zystitis
Herz, Kreislauf: Rhythmusstörungen, RR-Abfall
Leber: Ansteigen von Bilirubin (Ikterus) und Transaminasen, verminderte Produktion von Gerinnungsfaktoren

später auftretende, länger dauernde, oft irreversible NW:
Immunsuppression
Geschlechtsorgane/Fortpflanzung: bei Frauen Ausbleiben der Menstruation (Amenorrhö), bei beiden Geschlechtern Unfruchtbarkeit (Infertilität)
ZNS: degenerative Veränderungen (Nekrosen)
Lunge: bindegewebige Verhärtung (Fibrose)
Herz: Herzmuskelschaden
Zweitmalignome: hauptsächlich nach Alkylanzien und nach langandauernder ununterbrochener Behandlung

individuelle Unterschiede:

All diese NW müssen keineswegs immer, d. h. bei allen Patienten, und vor allem nicht bei allen Zytostatika auftreten. Die Patienten sollen wohl auf mögliche NW hingewiesen, deswegen aber nicht verängstigt oder neurotisiert werden.

Weitere Quellen zur Internistische Tumorbehandlung

Internistische Behandlung von Tumoren verschiedener Organsysteme
Internistische Onkologie